10月22日🫐，三牛娱乐陳國強院士與復旦大學王立順教授、南京大學姚祝軍教授等作為共同通訊作者在Nature Communications《自然·通訊》在線發表題為“Annonaceous acetogenins mimic AA005 targets mitochondrial trifunctional enzyme alpha subunit to treat obesity in male mice”的研究論文。該研究表明番荔枝素模擬物AA005靶向線粒體三功能蛋白（HADHA），激活解偶聯蛋白1（UCP1）介導的產熱途徑，證實了AA005是一種有前景的肥胖治療化合物🦥。
該研究闡述了AA005💆♀️，一種番荔枝素模擬物，可在無毒劑量下抵抗高脂飲食和瘦素突變誘導的肥胖。通過蛋白質組學和體外驗證HADHA的α亞基是AA005的靶標。藥代動力學分析顯示，AA005在脂肪組織中富集，促使脂肪特異性HADHA缺陷小鼠的產生。這些小鼠能顯著減弱飲食誘導的肥胖作用，驗證了AA005的抗肥胖作用。AA005治療及脂肪組織中HADHA的缺失使得高脂肪飲食餵養的小鼠體溫升高🛤，促進能量消耗，同時該過程中對產熱調節起重要作用的解偶聯蛋白1（UCP1）的參與不可或缺。
全球肥胖流行是一場嚴重的公共衛生危機，世界範圍內有超21億人超重或肥胖，而每年約有340萬人死於肥胖相關疾病🧛。肥胖在2型糖尿病🌏、心血管疾病、高血壓等衰弱性疾病的發展中起著重要作用👳🏿，影響生活質量和壽命。目前美國食品和藥物管理局（FDA）批準的幾類用於長期體重管理的藥物如奧利司他、利拉魯肽等雖然可為患者提供適度的減肥效果，但長期使用會產生多種副作用🧑🏼⚖️💁🏽。因此，迫切需要尋找安全有效的治療肥胖的新化合物，尤其是來自天然植物的化合物或其模擬物👨👩👧👦。
番荔枝科植物被廣泛用於傳統醫學，以增強血液循環🏊🏼、緩解疼痛等，其重要產物之一為番荔枝內酯（AA）👨🏿🦳，一種哺乳動物線粒體NADH-泛醌還原酶（復合體I）非常有效的抑製劑。迄今為止，已發現該化合物家族的400多個成員，其中大多數顯示出抗腫瘤活性。近年來✣，在AA模擬物的開發方面取得了重大進展，其中AA005，顯示出較強的抗腫瘤活性和對正常細胞較低的毒性🙋。盡管其抗腫瘤作用和傳統藥用價值已被熟知，對番荔枝科植物的其他藥理作用和機製的研究仍然缺乏。最近的研究揭示了番荔枝科植物粗葉提取物的潛在抗糖尿病和抗氧化作用🧗♂️，也促進了探究該類植物其他藥理活性的相關研究的開展。脂肪酸β-氧化是一種有機體的基本能量代謝途徑💅🏽。β-氧化途徑由四個反應組成：酰基輔酶A脫氫酶（ACAD）、2-烯酰基輔酶A水合酶（ECH）🕸、3-羥基酰基輔酶A脫氫酶（HACD）和3-酮硫解酶（KT）。大多數脂肪酸β-氧化發生在線粒體內。初始步驟由長鏈酰基輔酶A脫氫酶催化。最後三個步驟主要由線粒體三功能蛋白（TFP）促進🧙🏻👄，TFP是一種與線粒體內膜結合的蛋白質復合物，由兩個亞基組成🏄🏽♂️。由HADHA基因編碼的α亞基（TFPα或HADHA）有ECH和HACD活性𓀘。由HADHB基因編碼的β亞基（TFPβ或HADHB）含有KT活性☂️。這兩個亞基的突變導致TFP功能喪失，從而導致線粒體三功能蛋白缺乏症（MTPD）。這是一種常染色體隱性遺傳疾病，其特征是廣泛的臨床表現👩🦰，包括肝功能障礙🧍♂️、視網膜異常、肌肉萎縮、心肌病和猝死。此外🧑🏻🍼，在患有溶血、肝酶升高和血小板減少綜合征和急性脂肪肝妊）綜合征的婦女的子女中觀察到HADHA中長鏈HACD活性的缺乏，這兩種綜合征都是危及生命的產科疾病。HADHA和HADHB純合缺失的小鼠表現出出生體重低🎶、新生兒低血糖等特征，並在出生後6-36小時內突然死亡。然而，目前已知的TFP功能無法完全解釋上述所有表型，尤其是出生體重低的現象💞。在該研究中引入了 AA005🌸，作為一種選擇性靶向 HADHA 的抗肥胖化合物，從而在不影響食物攝入的情況下增加能量消耗。從機製上講，AA005 進入脂肪細胞線粒體並與 HADHA 結合，抑製心磷脂成熟並導致心磷脂表達譜的改變🎂。因此，這個過程激活了 Ucp1 介導的產熱途徑☯️，導致線粒體產熱增強。這些機製闡明了觀察到的 AA005 藥理作用🧝🏿，包括脂肪組織呈棕色樣變化、能量消耗增加🤌🏼、體重減輕和肥胖小鼠葡萄糖代謝改善（如圖所示）。本研究揭示了番荔枝素新的藥理活性，為探索和開發基於AA005的肥胖和代謝性疾病的潛在治療劑提供理論依據。
圖⚠️：AA005靶向HADHA通過抑製心磷脂成熟和增強Ucp1介導的產熱途徑來對抗肥胖的機製示意圖
點擊此處查看原文鏈接
